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近日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院王鑫教授團(tuán)隊(duì)在Cell期刊發(fā)表了最新研究成果，解析了唐氏綜合征外周免疫與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理的關(guān)聯(lián)，為理解唐氏認(rèn)知損傷的機(jī)制提供了全新視角。
唐氏綜合征（Down syndrome, DS），又稱21-三體綜合征，是先天性智力障礙的最常見原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界上平均每600個(gè)新生兒中就會(huì)有一個(gè)唐氏綜合征患者，中國(guó)現(xiàn)有超百萬名“唐寶寶”。除了神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，唐氏患者表現(xiàn)出血液系統(tǒng)疾病高發(fā)的問題，如白血病和免疫力低下。
王鑫教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了外周血參與唐氏綜合征認(rèn)知障礙，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白可以通過血腦屏障進(jìn)入大腦導(dǎo)致認(rèn)知損傷的新機(jī)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過抗體治療減少外周血中的β2-微球蛋白水平成功地逆轉(zhuǎn)了小鼠的認(rèn)知障礙。
“β2-微球蛋白是免疫學(xué)領(lǐng)域的明星分子，它負(fù)責(zé)把入侵身體的病原體信息傳遞給免疫細(xì)胞，從而指揮免疫系統(tǒng)抵御外來細(xì)菌和病毒，保護(hù)我們的健康。”王鑫介紹說，但在唐氏患者體內(nèi)，游離的β2-微球蛋白水平顯著升高，卻會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，顯示了該蛋白在免疫和神經(jīng)系統(tǒng)中的兩面性。
王鑫教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了β2-微球蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能與其在免疫系統(tǒng)中的經(jīng)典作用完全不同，即β2-微球蛋白通過抑制對(duì)于學(xué)習(xí)記憶至關(guān)重要的谷氨酸受體，從而造成認(rèn)知損傷。
“通過基因敲除或者抗體注射的方式減少唐氏綜合征小鼠模型體內(nèi)β2-微球蛋白含量，均可以顯著改善唐氏小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，提示β2-微球蛋白可能作為治療唐氏認(rèn)知障礙的新靶點(diǎn)。”王鑫說，盡管基因敲除可以很好地恢復(fù)唐氏小鼠的認(rèn)知功能，但在臨床上，基因敲除的手段并不適用唐氏綜合征的治療。
為了尋求更可行的治療方法，上述團(tuán)隊(duì)找到了一種可以抑制β2-微球蛋白與谷氨酸受體結(jié)合的小分子多肽。給唐氏小鼠注射這種多肽藥物，短時(shí)間內(nèi)即可顯著改善它們的認(rèn)知功能，但不干擾正常免疫功能。此外，β2-微球蛋白作為一個(gè)促衰老因子，在老年人血液中水平顯著高于年輕人，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這個(gè)多肽藥物也可以改善衰老相關(guān)認(rèn)知損傷，說明β2-微球蛋白可能作為多種認(rèn)知障礙疾病的共同靶點(diǎn)。此項(xiàng)研究揭示了認(rèn)知障礙疾病的一個(gè)全新機(jī)制并提出了可行的治療策略。（記者 林霞）