2022年11月，國家藥監(jiān)局綜合司再次向社會公開征求《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》（以下簡稱《專門規(guī)定》）意見，本次意見征求為繼2020年4月之后的第二輪征求。
【資料圖】
此次《專門規(guī)定》第77條對已上市中藥說明書進一步提出了完善意見，規(guī)定中藥藥品上市許可持有人應(yīng)當加強對藥品全生命周期的管理，加強對安全性風險的監(jiān)測、評價和分析，應(yīng)當參照相關(guān)技術(shù)指導原則及時對說明書「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項」進行完善。
值得注意的是，意見稿中規(guī)定，若中藥說明書「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項」中任何一項在申請藥品再注冊時仍為「尚不明確」的，將不予再注冊。
這也就意味著，若中藥說明書部分安全信息項存在「尚不明確」表述，則面臨不予注冊甚至是退出市場的風險。
中藥說明書「尚不明確」，不予注冊之動因
藥品說明書對保證藥品上市后在臨床的正確使用具有重要指導作用，因此藥品說明書在表述時應(yīng)當包含藥品安全性、有效性的重要科學數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息。
據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)資料顯示，近年來藥監(jiān)局針對藥品說明書安全信息項存在「尚不明確」表述的情形陸續(xù)出臺了大量規(guī)范性文件，并著手對百余種藥品說明書中的「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項」等內(nèi)容進行了統(tǒng)一修訂。
其中，中藥說明書是「尚不明確」表述的重災(zāi)區(qū)，近年來，國家藥監(jiān)局已對一百多種中藥說明書進行了修訂。《專門規(guī)定》對中藥說明書提出了進一步完善的要求，一方面是基于中藥說明書的歷史遺留問題，目前諸多已上市的中藥說明書還不夠完善、規(guī)范；另一方面則是基于藥品臨床綜合評價中「安全性」因素的考量。
許多上市多年的中藥產(chǎn)品仍存在說明書安全信息項「尚不明確」的情況，甚至說是長期未能得到完善。究其原因：
一是對于中藥企業(yè)來說，許多中藥產(chǎn)品沿用歷史已久，且治療效果確切并得到醫(yī)學界共識，因此未充分重視說明書相關(guān)內(nèi)容的完善；
二是此前藥監(jiān)局對「不良反應(yīng)」「禁忌」「注意事項」等安全信息項并沒有具體內(nèi)容具體闡述的強制要求，且2006年國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導原則的通知》中規(guī)定若「不良反應(yīng)」「禁忌」「注意事項」等安全信息項尚不清楚的，可以用「尚不明確」來表達，該份文件仍現(xiàn)行有效，這也導致了部分中藥企業(yè)未進行說明書修改；
三是中藥具有不同廠家相同產(chǎn)品質(zhì)量有差別且安全性不穩(wěn)定的特點，對安全合理用藥存在干擾，在說明書修改方面缺失統(tǒng)一標準。
這些歷史原因?qū)е轮兴幷f明書存在大量安全信息項「尚不明確」的情形，但隨著臨床試驗的推進與藥品真實世界使用研究的深入，許多藥品實際上已取得相關(guān)研究成果，那么中藥說明書相應(yīng)的安全信息項不應(yīng)當再標注「尚不明確」，應(yīng)及時更新修訂，采取手段使得規(guī)范的說明書落地，從而指導安全合理用藥。
其次，安全信息項「尚不明確」并不代表該種藥品不具有安全風險。
在實踐中，許多消費者認為藥品禁忌、不良反應(yīng)等「尚不明確」的言外之意就是「安全無副作用」，這種情況也屢遭醫(yī)學界詬病。
《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》明確要從安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性6個維度開展科學規(guī)范的藥品臨床綜合評價。其中「安全性」因素為首要評價標準，從藥品安全維度考量，中藥說明書的安全信息項應(yīng)當及時更新明確，避免實踐中因說明書不規(guī)范導致中藥濫用、超適應(yīng)癥使用造成安全風險；另外，從保障消費者知情權(quán)角度出發(fā)，也應(yīng)對中藥真實安全信息進行明示，不可再以「尚不明確」含糊其辭。
近年來，隨著新版《藥品管理法》《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術(shù)指導原則（試行）》《關(guān)于醫(yī)保支持中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的指導意見》等相關(guān)文件的發(fā)布，均對已上市中藥說明書「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項」等相關(guān)內(nèi)容提出了完善要求。
今年1月《專門規(guī)定》試行以來，國家藥監(jiān)局已陸續(xù)對十種中藥說明書進行了統(tǒng)一修訂，但考慮到我國已上市中藥藥品基數(shù)龐大的現(xiàn)狀，若要實現(xiàn)中藥說明書的普遍規(guī)范化，僅靠藥監(jiān)局組織集中修改恐怕難以成就。因此，亟需對已上市中藥說明書安全信息內(nèi)容修訂及日后再注冊管理進行專門規(guī)定，促使更多中藥企業(yè)加強開展上市后研究，主動加入修訂說明書的行列。此舉也是推進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的需要。
國家藥監(jiān)局《專門規(guī)定》合法性存疑
中藥說明書「尚不明確」不予再注冊可能會產(chǎn)生以下成效：
一是有利于加強已上市中藥監(jiān)管。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，藥品注冊證書有效期為五年，有效期屆滿前六個月時申請藥品再注冊。當前存在說明書「尚不明確」問題的中藥產(chǎn)品具有基數(shù)大、情況普遍的特點，在再注冊環(huán)節(jié)提出完善要求，在給中藥企業(yè)留有整改余地的同時，也利于監(jiān)管部門落實好《藥品管理法》及相關(guān)配套文件要求，便于加強滿有效期需再注冊中藥的上市后監(jiān)管，促使安全性無保障、療效不明確的中藥下市。
二是具有明確中藥企業(yè)責任之效果。以規(guī)范文件的形式約束中藥企業(yè)對藥品說明書安全信息項作出完善否則不予再注冊，有利明確藥企責任：若患者服藥后出現(xiàn)藥品說明書中所涉藥物不良反應(yīng)，通常情況下藥企無需承擔法律責任；但若藥企未對「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項」等安全事項進行描述或者采取「尚不明確」等含糊描述，則當患者產(chǎn)生不良反應(yīng)或是其他藥物問題時，企業(yè)恐遇藥品質(zhì)量糾紛風險，甚至有可能基于《藥品管理法》第81條之規(guī)定承擔法律責任、面臨行政處罰。
三是有利于醫(yī)學實踐。中藥說明書「尚不明確」不予注冊有利促使過往中藥濫用、超適應(yīng)證使用的情況到規(guī)范，且該規(guī)定具有倒逼藥企加大科研，進一步深化藥品臨床試驗、明確藥物風險之效果。
在此基礎(chǔ)上完善的中藥說明書，能夠指導醫(yī)務(wù)人員做出合理醫(yī)療決策，從而開展安全用藥；對于患者而言，其知情權(quán)和生命健康權(quán)也得到了進一步的保障。
中藥說明書「尚不明確」不予再注冊可能會產(chǎn)生以下問題：
一是部分明方好藥可能由于研究技術(shù)難題退出中藥市場。
中藥含大量植物藥，而植物藥成分復雜，存在技術(shù)上難以進行不良反應(yīng)研究的問題，若因技術(shù)難題導致部分名方好藥因說明書「尚不明確」申請再注冊失敗而退出中藥市場，對于中藥市場的壯大而言不可不謂是重大損失。
另外，部分中藥或面臨醫(yī)保調(diào)出、失去中藥品種保護的風險。
日前，藥監(jiān)局出臺數(shù)個文件均對中藥說明書「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項」進行限制，如今年6月發(fā)布的《醫(yī)保申報資料要求》在「安全性評價」部分提出需要提供說明書中不良反應(yīng)情況和與競品優(yōu)勢，中藥說明書「尚不明確」的，有被調(diào)出醫(yī)保的風險；新修訂的《中藥品種保護條例》正向行業(yè)征求意見，其中亦提及說明書安全性事項內(nèi)容存在「尚不明確」情形的、已上市5年以上（含5年）的中藥，不得納入中藥品種保護范圍。
二是若該規(guī)定正式落地，可能導致《專門規(guī)定》與《藥品管理法》《藥品注冊管理規(guī)定》產(chǎn)生法律沖突問題。
需要明確的是，在這三部文件中，《藥品管理法》由全國人大常委會頒布，其效力級別為一般性法律，法律位階最高；《藥品注冊管理辦法》由國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布，其效力級別為部門規(guī)章，法律位階次之；《專門規(guī)定》由國家藥監(jiān)局組織制定，其效力級別為部門規(guī)范性文件，法律位階最低。
首先，《專門規(guī)定》與《藥品管理法》存在法律位階沖突?，F(xiàn)存說明書中含有「尚不明確」表述的已上市中藥是經(jīng)過國家藥監(jiān)局審批的，其注冊流程與內(nèi)容符合《藥品管理法》相關(guān)要求。盡管《專門規(guī)定》對說明書「尚不明確」的中藥作出了不予再注冊的限制性規(guī)定，但其法律位階低于《藥品管理法》，若因說明書問題不予藥品再注冊，有違《行政許可法》規(guī)定，也不符合下位法不得違反上位法的立法原則。
其次，《專門規(guī)定》與《藥品注冊管理辦法》之間的關(guān)系不屬于特殊法和一般法的關(guān)系。中藥說明書「尚不明確」情形并不屬于《藥品注冊管理辦法》不予注冊的行列，且該《專門規(guī)定》中的規(guī)則也不屬于法律、行政法規(guī)規(guī)定的其他不予再注冊的情形，此處又產(chǎn)生了法律位階的沖突。
值得注意的是，在國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布的《專門規(guī)定》起草說明「重要問題說明」部分中，將《藥品注冊管理辦法》與《專門規(guī)定》描述成了「一般」與「特殊」的關(guān)系。
該處提法值得商榷，一方面《藥品注冊管理辦法》與《專門規(guī)定》在位階上是上位法與下位法的關(guān)系，另一方面兩份文件也不由同一機關(guān)發(fā)布，不屬于一般法和特殊法的關(guān)系，實際上不能適用特別法優(yōu)于一般法的規(guī)則。
因此，《專門規(guī)定》作出的說明書「尚不明確」中藥不予再注冊規(guī)定有違《立法法》之原則，其合法性存疑。
中藥企業(yè)風險防控對策
伴隨著藥監(jiān)局的多次發(fā)文，解決中藥說明書「尚不明確」問題已是大勢所趨。中藥企業(yè)需要審時度勢，加大科研力度、做好說明書修訂工作。
一是做好系列循證研究，加大科研力度
循證醫(yī)學是目前國際藥物評價的金標準，這需要藥企做好系列循證研究，加大科研力度，采用大范圍、多樣本、隨機、雙盲、對照等方法來檢驗藥物療效和安全性，對中藥進行長期、客觀的監(jiān)測。
目前已上市中藥多為經(jīng)驗方，具有臨床試驗不足的短板，因此藥企應(yīng)當重視基礎(chǔ)研究、彌補臨床試驗不足，做到循證、共識與經(jīng)驗的融合。
二是建立全生命周期管理模式
當下，許多中藥企業(yè)尚未實行全面的生命周期管理模式，藥品不良反應(yīng)、禁忌信息收集獲取有限，未能開展對中藥說明書安全信息項的補充修訂。對此，藥企應(yīng)當基于對已上市中藥的全生命周期管理，主動開展藥品的非臨床研究、臨床試驗、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測，進行信息綜合研判后在說明書中予以提示注明。
三是及時跟進中藥安全信息
尤其是對于說明書中不良反應(yīng)內(nèi)容的把控，不僅要關(guān)注藥品定期安全性更新報告及國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集到的中藥不良反應(yīng)報告，也需廣泛參考臨床試驗研究、藥品安全文獻中的相關(guān)報告。
四是盡快做好中藥說明書修訂工作
在修訂過程中，中藥企業(yè)需要秉持「整體觀念」和「辨證論治」等中醫(yī)藥理論的指導，重視藥物配伍合理性與禁忌的評估，并對藥品安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)、上市后真實世界研究數(shù)據(jù)進行回顧分析。
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著者｜鄧勇 北京中醫(yī)藥大學法律系醫(yī)藥衛(wèi)生法學教授
施然 北京中醫(yī)藥大學法律系醫(yī)藥衛(wèi)生法學碩士生
監(jiān)制｜鄭宇鈞
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