“阿爾茨海默病”（俗稱“老年癡呆”）是癡呆的最常見類型，全球每3秒就新增一位阿爾茨海默病患者，我國(guó)約有1000萬人患病。找到阿爾茨海默病的有效療法，是科學(xué)界的一大難題。

近日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王鑫教授團(tuán)隊(duì)在《自然·神經(jīng)科學(xué)》期刊上發(fā)表的成果，修正了經(jīng)典的“淀粉樣蛋白學(xué)說”，并提出阿爾茨海默病的治療新靶點(diǎn)！

(相關(guān)資料圖)

從“唐氏綜合征”的角度

研究“阿爾茨海默病”

一直以來，β-淀粉樣蛋白（簡(jiǎn)寫為“Aβ”）在腦內(nèi)堆積被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病的主要病因。因此，學(xué)術(shù)界和制藥企業(yè)針對(duì)Aβ展開了海量的研究。然而事實(shí)證明，靶向Aβ治療藥物的失敗率極高。阿爾茨海默病患者始終面臨缺少有效治療方法的困境。

40多年的“碰壁”，讓科學(xué)家們對(duì)淀粉樣蛋白學(xué)說和衍生的干預(yù)策略進(jìn)行了深入反思。這條路很艱難，還有沒有其他路可走？

最近，廈門大學(xué)王鑫教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)歷時(shí)4年多的研究，鑒定出了另一個(gè)對(duì)阿爾茨海默病至關(guān)重要的病理因子——β2-微球蛋白（簡(jiǎn)寫為“B2M”），這可能成為阿爾茨海默病的治療新靶點(diǎn)。

△王鑫（左）與論文第一作者、博士生趙依妮在實(shí)驗(yàn)室討論

其實(shí)，早在研究初期，該團(tuán)隊(duì)圍繞B2M研究的疾病，并非阿爾茨海默病，而是唐氏綜合征。

“我們實(shí)驗(yàn)室主要研究唐氏綜合征，而唐氏患者有一個(gè)特點(diǎn)，就是他們?cè)?0歲以后，腦部都會(huì)出現(xiàn)和阿爾茨海默病患者一樣的特征，包括淀粉樣斑塊。因此我們?cè)谘芯刻剖暇C合征的同時(shí)，也尤其關(guān)注阿爾茨海默病。”王鑫介紹道。

今年3月，該團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表的一篇論文闡釋了，外周血中的B2M能夠穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，損傷神經(jīng)元突觸功能，這可能是唐氏綜合征等多種認(rèn)知障礙疾病的病理機(jī)制。在該研究的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)同步開展了B2M對(duì)阿爾茨海默病的致病機(jī)理研究。

團(tuán)隊(duì)始終相信，以唐氏綜合征為切入點(diǎn)，去尋找阿爾茨海默病的治療方案，或許是一條全新的賽道。王鑫表示：“我們希望通過挖掘唐氏致病機(jī)理這個(gè)‘寶藏’，從中找到可能同時(shí)治療兩種疾病的方法。” 

從“獨(dú)角戲”變成了“雙人舞”

多年來，Aβ被當(dāng)成淀粉樣斑塊中唯一的致病因子。但在唐氏綜合征患者和阿爾茨海默病患者的腦中，B2M這一物質(zhì)也大量存在。“并且B2M不只是一個(gè)‘打醬油的’，它確確實(shí)實(shí)發(fā)揮了非常重要的作用。”

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者腦組織中，B2M可以和Aβ結(jié)合并加重其神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變和認(rèn)知損傷。

通過靶向清除B2M，或干擾B2M與Aβ的結(jié)合，就可以顯著逆轉(zhuǎn)患病小鼠的認(rèn)知缺陷。這具體表現(xiàn)于，在“水迷宮”實(shí)驗(yàn)中，患病小鼠因?yàn)閷W(xué)習(xí)記憶缺陷，而無法通過行為學(xué)測(cè)試。但一旦清除了患病小鼠體內(nèi)的B2M，它就可以達(dá)到普通小鼠的學(xué)習(xí)記憶水平。

“也就是說，之前我們都以為淀粉樣蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性是Aβ的‘獨(dú)角戲’，實(shí)際上是Aβ和B2M的‘雙人舞’！”王鑫說。

△B2M對(duì)于Aβ神經(jīng)毒性至關(guān)重要，可能作為阿爾茨海默病新的治療靶點(diǎn)。

該研究重新檢視了淀粉樣蛋白學(xué)說，并對(duì)Aβ的神經(jīng)毒性理論作出了重要的補(bǔ)充。

頭痛不一定醫(yī)頭

相比起Aβ，B2M還有個(gè)特點(diǎn)，那就是它可以在血液和腦部之間“穿梭自如”。

此前，靶向Aβ抗體藥物研發(fā)失敗的原因，主要是Aβ幾乎只存在于腦部。而腦部和血液之間有一道“血腦屏障”，它像一道護(hù)城河，把大分子藥物牢牢擋在外面。要想將藥物作用到腦部，就需要大劑量用藥，而這不僅會(huì)帶來昂貴的治療費(fèi)用，還會(huì)引發(fā)腦炎、腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

但由于B2M自身可以穿梭血腦屏障，清除它就不必再大費(fèi)周章，只需要清除血液中的B2M，就可以達(dá)到作用于腦部的目的，避免了更多不良反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過靜脈注射較少量抗體清除血液B2M，就可以有效改善阿爾茨海默病小鼠模型的認(rèn)知功能，且避免了大劑量抗體治療引起的腦炎和腦出血問題。

“就好像頭痛不一定醫(yī)頭，遠(yuǎn)水也可以救近火。”王鑫說道。

△王鑫課題組合影